חדשות

זוהה המנגנון הביולוגי הגורם להרס העצבים במחלת ניוון השרירים ALS

מוביל המחקר באוניברסיטת ת"א, פרופ' ערן פרלסון: "איתרנו את המנגנון הבסיסי וגם את החלבונים האחראים לניתוק העצבים מהשרירים ולניוונם" | התגלית עשויה להוביל לפיתוח תרופות חדשות

פרופ׳ ערן פרלסון, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב. "הוכחנו שהעצבים המוטוריים יכולים להתחדש"

קבוצת חוקרים מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב פענחה לראשונה את המנגנון הביולוגי שגורם להרס העצבים במחלה הניוונית ALS. המחקר מראה כי ניתן לעכב ואף להפוך את מהלך המחלה הקשה בשלביה המוקדמים.

תוצאות המחקר החדש, בהובלת פרופ' ערן פרלסון והדוקטורנטים טופז אלטמן ואריאל יונסקו, שנערך בשיתוף עם ד"ר אמיר דורי, מנהל מרפאת מחלות עצב-שריר בבית החולים שיבא בתל השומר, התפרסמו בכתב העת Nature Communication.

ALS היא מחלת ניוון השרירים הנפוצה בעולם. אחד מכל 400 בני אדם יחלה בה, ועם זאת אין למחלה תרופה יעילה. חולי ALS מאבדים באופן הדרגתי את היכולת לשלוט בשרירי הגוף, עד כדי שיתוק מוחלט ואובדן היכולת לנשום באופן עצמוני. תוחלת החיים הממוצעת לחולי ALS עומדת כיום על כשלוש שנים בלבד.

"עד היום לא ברור מה גורם למחלה", מסביר פרופ' פרלסון. "בקרב כ-10% מהחולים אנחנו יודעים להצביע על מוטציות גנטיות, אבל לגבי שאר ה-90% מדובר בתעלומה. השיתוק המאפיין את המחלה הוא תוצאה של פגיעה בעצבים המוטוריים, פגיעה המנוונת את קצות העצבים ומנתקת את העצב מהשריר, ומתפתחת עד כדי מות תא העצב עצמו, אבל עד היום לא הבנו את המנגנון הביולוגי הבסיסי שגורם לפגיעה הראשונית".

החלבון TDP-43 מצטבר באופן הרסני בשלוחות העצבים המוטוריים, ובפרט בצומת העצב-שריר של חולי ALS, שם הוא לוכד מולקולות שליח mRNA ומונע את ייצור החלבונים החיוניים לתפקוד המיטוכונדריה. צילום: אונ' ת"א

כדי לפתור את התעלומה, החוקרים מאוניברסיטת תל אביב התמקדו בחלבון בשם TDP-43, שמחקרים קודמים הצביעו על הצטברות חריגה שלו במוחם של כ-95% מחולי ALS. פרופ' פרלסון וצוותו חשפו לראשונה את הקשר הביולוגי בין הצטברות החלבון להתנוונות נקודות החיבור בין העצבים המוטוריים לשרירים, הנקראות צמתי עצב-שריר ואחראיות על הפעלת מערכת השרירים דרך הפעילות העצבית.

בביופסיות שריר שנלקחו מחולי ALS מצאו החוקרים כי החלבון הרעיל מצטבר בסמיכות לאותם צמתי עצב-שריר עוד בשלבים מוקדמים של המחלה ולפני התפתחות הסימפטומים הקשים. בסדרת ניסויים שערכו החוקרים, הן בתאים של חולי ALS והן בחיות מודל מהונדסות גנטית, נמצא כי הצטברות החלבון TDP-43 בצומת העצב-שריר פוגעת ביכולת לייצר חלבונים החיוניים לפעילות המיטוכונדריה – תחנת הכוח של התא – והיא שמובילה להתנוונות התא ובסופו של תהליך אף למותו.

"צריך להבין את הייחודיות של תאי העצב המוטוריים", אומר פרופ' פרלסון. "תאי עצב אלה יושבים בחוט השדרה וצריכים להגיע לכל שריר בגוף כדי להפעיל אותו. מדובר בשלוחות שיכולות להגיע גם לאורך של מטר בבני אדם מבוגרים. במחקרים קודמים הראינו כי מסיבה זו תאי העצב המוטוריים זקוקים למידה מוגברת של אנרגיה, בעיקר בצמתי העצב-שריר המרוחקים מחוט השדרה.

"במחקר הנוכחי, התמקדנו בשינוי פתולוגי המתרחש בתאי העצב בחלבון TDP-43. בתא עצב תקין, חלבון זה נמצא בעיקר בגרעין של התא. הראינו כי ב-ALS, החלבון יוצא מהגרעין ויוצר צברים ברחבי התא כולו, וספציפית בצומת העצב-שריר. מאחר שפעילותם של תאי העצב תלויה באותם צמתי עצב-שריר, יש לכך חשיבות קריטית. אנחנו גילינו כי הצברים שאותם יוצר החלבון TDP-43 בצומת העצב-שריר לוכדים מולקולות רנ"א ומונעים ייצור חלבונים החיוניים לתפקוד המיטוכונדריה. המיטוכונדריה היא אברון תאי האחראי על ייצור האנרגיה בתא. הצטברות החלבון TDP-43 בקצות העצבים מונעת מביאה למחסור באנרגיה, ולבסוף להתנוונות שלוחות העצבים בתהליך המתפשט לעבר התאים עצמם בחוט השדרה, עד למותם".

צומת העצב-שריר בחיות המודל למחקר. מימין: צומת עצב-שריר בריא המאופיין בקשר מלא בין העצב המוטורי (באדום) לבין הקולטנים על גבי השריר (ירוק). במרכז: צומת עצב-שריר מנוון בעכברי המודל החולים, שבו ניתן להבחין בהיעדר העצב המוטורי (אדום) והקטנת שטח הקולטנים על גבי השריר בתגובה לנתק (ירוק). משמאל: צומת עצב-שריר בעכברי המודל החולים לאחר פינוי החלבון TDP-43 משלוחות העצבים. ניתן להבחין בחיווט מחודש של שלוחת העצב המוטורי (אדום) אל הקולטנים על גבי השריר (ירוק). צילום: אונ' ת"א

כדי לאשש את ממצאיהם, החוקרים החליטו להשתמש במולקולה נסיונית שפורסמה לאחרונה על ידי קבוצה של חוקרים מארה"ב למטרה אחרת – זירוז של התחדשות עצבית לאחר פציעה, באמצעות פירוק צברי חלבונים בשלוחות עצב. החוקרים הוכיחו כי מולקולה זו מסוגלת גם לפרק את צברי חלבון ה-TDP-43 בתאים מחולי ALS, וכי הפירוק שיפר את יכולת ייצור החלבונים ואת פעילות המיטוכונדריה, ומנע את ניוון צומת העצב-שריר. זאת ועוד, בקרב חיות המודל המהונדסות גנטית, החוקרים הראו כי באמצעות פירוק צברי TDP-43 בשלוחות עצב ניתן לאחזר צמתי עצב-שריר מנוונים – ולשקם את חיות המודל החולות כמעט לחלוטין.

"ברגע שפירקנו את הצברים של החלבון TDP-43, יכולת ייצור החלבונים של העצבים השתקמה, ובפרט ייצור החלבונים החיוניים לפעילות המיטוכונדריה. כל אלה אפשרו לעצבים להתחדש", מסכם פרופ' פרלסון. "הוכחנו, גם באמצעים פרמקולוגיים וגם באמצעים גנטיים, כי העצבים המוטוריים יכולים להתחדש וכי ניתן לתת תקווה לחולים. למעשה, איתרנו את המנגנון הבסיסי וגם את החלבונים האחראים לניתוק העצבים מהשרירים ולניוונם. תגלית זו יכולה להוביל לפיתוח תרופות חדשות, שידעו לפרק את הצברים של החלבון TDP-43 או להגביר את ייצור החלבונים החיוניים למיטוכונדריה, ובכך להבריא את תאי העצב עוד לפני ההרס הבלתי הפיך בחוט השדרה. בעצם אנחנו תופסים את הבעיה בצד השני, בצומת העצב עם השריר, ואם בעתיד נוכל לאבחן ולהתערב בזמן, אולי ניתן יהיה לקטוע באיבו את הניוון ההרסני של שרירי החולים ב-ALS".

המחקר הוא שיתוף פעולה בינלאומי עם חוקרים מובילים מגרמניה, צרפת, אנגליה וארה׳׳ב, והשתתפו בו גם טל גרדוס פרי ואמגד איברהים ממעבדתו של פרופ' פרלסון.

נושאים קשורים:  פרופ' ערן פרלסון,  ד"ר אמיר דורי,  ALS,  מחקר,  אוניברסיטת תל אביב,  חדשות,  מחלת ניוון שרירים
תגובות
אנונימי/ת
11.02.2022, 19:47

גם דמנציה מסוג LATE קשורה לחלבון הזה. מעניין