מחקר חדש שבוצע במכון ויצמן ושמתפרסם הבוקר (ג') בכתב-העת המדעי Nature Physics, עשה שימוש בשיטה חדשנית לגידול "מוחות אדם מיניאטוריים" במעבדה, כדי לדמות ולחשוף את המנגנונים הפיסיקליים והביולוגיים הגורמים להיווצרות קפלי המוח. על אף ההבנה שפני השטח הפתלתלים של המוח ממלאים תפקיד חשוב בו, עד כה לא נמצא הסבר מספק ביחס לאופן התפתחותם של הקפלים.

"בעשור האחרון", סיפרה פרופ' אורלי ריינר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית שבמעבדתה בוצע המחקר, "חלה פריצת דרך בחקר התפתחות המוח. במעבדותיהם של פרופ' יושיקי סאסאי מיפן ופרופ' יורגן קנובליך מאוסטריה גידלו לראשונה מבנים דמויי מוח אדם – אורגנואידים - מתאי גזע עובריים. התפתחות מדעית זו עוררה עניין רב בקרב חוקרי המוח, ומעבדות בכל העולם אימצו את השיטה.

"אנחנו התלהבנו מאוד מהשיטה החדשה הזאת .קיווינו שתאפשר לנו להבין תהליכי התפתחות של המוח האנושי שלא ניתן עד כה להבינם באמצעות חיות מודל כמו עכברים, מפני שאצלם המבנה התקין של המוח הוא חָלָק".

36 שעות בחייו של אורגנואיד מוח (באדום – גרעיני התא, בירוק: השלד התאי). הקפלים הופיעו על פני השטח לאחר "תפיחה" לא אחידה:

אלא שעד מהרה גילה ד"ר אייל קרצברון, בהיותו חוקר בפוסט-דוקטורט במעבדתה של פרופ' ריינר, כי לשיטה החדשה יש גם מגבלות. "מצאנו שוֹנוּת עצומה בגודל האורגנואידים. חלקם הגיעו לגודל של מספר מילימטרים, אך חלקם היו קטנים בהרבה", סיפר, "יותר מכך, כשחותכים אותם, מתגלה שבהיעדר כלי דם ואספקה ראויה של חומרי מזון, האורגנואידים מתחילים 'למות מבפנים'. מכשול משמעותי נוסף הוא עובי הרקמה הנוצרת, שאיננו מאפשר הדמיה אופטית ומעקב מיקרוסקופי בזמן אמת אחר תהליכי הצמיחה".

כדי להתגבר על המגבלות פיתח ד"ר קרצברון גישה חדשה לגידול האורגנואידים. יחד עם חברי הצוות שלידו הוגבלה צמיחתם בציר הגובה "ובעקבות זאת התארגנו התאים בצורת מבנה דק ועגלגל העוטף חלל צר, שמזכיר יותר מכל פיתה.

"בזכות הרקמה הדקה התאפשרה הדמיה בזמן אמת של הצמיחה, וחשוב מכך – התאפשרה אספקת מזון לכל התאים. בשבוע השני של התפתחות ה'מוחות' זוהו הקפלים שהלכו והעמיקו".

"זו הפעם הראשונה שבה זוהו קפלים באורגנואידים", ציין ד"ר קרצברון שהוא פיסיקאי בהכשרתו. "זה כנראה הודות לארכיטקטורה של מערכת המוח שלנו".

בהמשך הפרויקט המחקר פנה ד"ר קרצברון למודלים פיסיקליים של התנהגות חומרים אלסטיים בניסיון להבין כיצד נוצרים הקפלים. "מבחינה פיסיקלית, קפלים מופיעים על פני השטח כתוצאה מאי-יציבות מכנית, כאשר כוחות דחיסה מנוגדים מופעלים על חומר אלסטי. כוחות דחיסה מנוגדים יכולים להיווצר, למשל, כתוצאה מ'תפיחה' לא אחידה. ואכן, זיהינו באורגנואידים פעולה של שני כוחות מנוגדים: מצד אחד, התכווצות השלד התאי שבליבת האורגנואיד, ומצד שני התרחבות גרעיני התאים סמוך לפני השטח. במילים אחרות, החלק החיצוני של ה'פיתה' גדל מהר יותר מאשר החלקים הפנימיים".

5 שעות בחייו של אורגנואיד "מוח חלק" (באדום – גרעיני התא, בירוק: השלד התאי). האורגנואידים המוטנטיים גדלו לממדים דומים לאלה הרגילים, אך נוצרו בהם קפלים מעטים בלבד:

פרופ' ריינר סיפרה, כי בשלב זה עדיין לא הייתה משוכנעת שהקפלים שנצפו אכן מדמים את תהליך ההתפתחות של המוח. כדי לבדוק זאת גידלו החוקרים אורגנואידים מתאי גזע שהוכנסה בהם מוטציה הגורמת לתסמונת המוח החלק. תינוקות הנולדים עם מוח חלק סובלים מהפרעה התפתחותית חמורה – הם אינם יכולים לדבר או ללכת, ומתים בדרך כלל עוד בילדותם.

ב-1993 זיהתה פרופ' ריינר את הגן LIS1 -  שהמוטציה שלו גורמת לתסמונת הזו, ששכיחותה 1 ל-30,000 לידות. הגן הזה, אחראי לתפקודים חיוניים רבים, והוא מעורב בין היתר בנדידת תאי העצב, ובבקרה על השלד התאי ועל מנועים מולקולריים תוך-תאיים.

"כעבור כמה ימים", הוסיפה פרופ' ריינר, "גדלו האורגנואידים המוטנטיים לממדים דומים לאלו הרגילים, אך נוצרו בהם קפלים מעטים בלבד, עם שונות אדירה באורכי הגל. שיערנו כי ההבדל בקפלים נובע מתכונות פיסיקליות שונות של התאים".

11 ימים במעבדה: התפתחות אורגנואיד המוח והופעת הקפלים החל בשבוע השני (מקור: מכון ויצמן)

אורגנואיד מוח רגיל (משמאל) ואורגנואיד "מוח חלק" (מימין) (מקור: מכון ויצמן)

באמצעות מיקרוסקופ כוח אטומי, ובעזרת ד"ר סידני כהן מהמחלקה לתשתיות מחקר כימי במכון ויצמן, התגלה כי מודול האלסטיות של התאים הרגילים היה גדול בערך פי שניים מזה של התאים המוטנטיים. במלים אחרות: התאים המוטנטיים היו פשוט רכים יותר.

"גילינו הבדל משמעותי מאוד בתכונות הפיסיקליות, אבל גם התכונות הביולוגיות היו שונות. למשל: מהירות התנועה של גרעיני התאים אל הליבה הייתה איטית הרבה יותר בתאים המוטנטיים. היה גם הבדל משמעותי ביותר בחלבונים של המרקם הבין-תאי".

מכון ויצמן מסר, כי עוד בטרם פורסמו ממצאי המחקר נרשמה התעניינות רבה בקהילה המדעית בגישה החדשה לגידול אורגנואידים.

"יש לנו כאן מודל שהוא לא בדיוק מוח, אבל הוא מודל טוב להבנת התפתחות המוח", אמרה פרופ' ריינר. "אנחנו מבינים עכשיו טוב יותר למה המוח אצל חולים הוא חָלָק ולא מקופל".

מחקר ההמשך מיועד לפיתוח המודל, בניסיון להבין מחלות נוספות הקשורות בהתפתחות לקויה של המוח, ובהן מיקרוצפליה (מוח קטן), אפילפסיה וסכיזופרניה.

במחקר השתתפו גם פרופ' יעקוּבּ חנא, המתמחה בטיפול בתאי גזע עובריים ותלמיד המחקר אדיטיה קשירסגר.